Cinacalcete para o tratamento de pacientes com hiperparatireoidismo secundário à doença renal crônica estágio 5D / Cinacalcet for the treatment of patients with hyperparathyroidism secondary to kidney disease chronic stage 5d

INTRODUÇÃO: O hiperparatireoidismo secundário (HPTS) à doença crônica renal (DRC) é caracterizado por elevados níveis séricos de paratormônio (PTH), hiperplasia das glândulas paratireoides, doença óssea de alto remanejamento e doença cardiovascular. O nível de PTH considerado adequado para pacientes com DRC estágio 5D está situado entre 150 e 300 pg/ml ou duas a nove vezes o valor limite do método de dosagem. Segundo o censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia (SBN), em 2020, estima-se que 144.779 pacientes se encontram em tratamento dialítico no Brasil. Destes, aproximadamente 18% apresentavam níveis de PTH acima de 600 pg/mL em 2019, enquanto em 2014 eram em torno de 26%, sugerindo que houve certo impacto na redução dos níveis de PTH com a incorporação do paricalcitol e cinacalcete e implementação do PCDT em 2017. Para a redução dos níveis do PTH, estão disponíveis no mercado brasileiro três classes de medicamentos: ativadores não seletivos do receptor da vitamina D (calcitriol e alfacalcidol), ativadores seletivos de VDR (paricalcitol) e calcimi

Eficacia y seguridad de cinacalcet en el tratamiento de pacientes adultos con hiperparatiroidismo primario con hipercalcemia persistente pese a terapia quirúrgica / Efficacy and safety of cinacalcet in the treatment of adult patients with primary hyperparathyroidism with persistent hypercalcaemia despite surgical therapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cinacalcet 30mg administrada VO, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de Hiperparatiroidismo Primario (HPTP) con hipercalcemia persistente pese a terapia quirúrgica (Paratiroidectomía). El hiperparatiroidismo primario (HPTP) es una enfermedad que involucra a una o más glándulas paratiroides, responsables de la producción de la hormona paratiroidea (PTH) y que afecta directamente el control normal de los niveles de calcio en sangre. Un paciente con HPTP produce altos niveles de PTH y calcio en sangre (hipercalcemia) así como altos niveles de calcio en orina. Durante la hipercalcemia, el calcio liberado de los huesos con el tiempo puede desencadenar en osteoporosis, cálculos renales y reducción en la función renal. Este trastorno se da en aproximadamente 1 % de la población adulta, pero afecta a más del 2 % de la misma después de los 55 años y especialmente a mujeres. La paratiroidectomía (PTx) es la terapia de elección para el HPTP con una tasa de curación cercana al 95 %. Esta consiste en una intervención quirúrgica para extraer una o más glándulas paratiroides, realizando previamente un diagnóstico y evaluación por imágenes. No obstante, existe una proporción de pacientes que no responden a la terapia quirúrgica, persistiendo con la sintomatología propia de la enfermedad y la hipercalcemia, los cuales son diagnosticados como pacientes con terapia quirúrgica fallida (PTx fallida) o fracaso quirúrgico. Actualmente, en EsSalud no se cuenta con un tratamiento farmacológico alternativo para dichos pacientes, en quienes la terapia convencional y de mayor beneficio (i.e., PTx) no funciona. Es por ello que existe la necesidad de evaluar otras alternativas farmacológicas que podrían ser de beneficio para éstos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de Cinacalcet para el tratamiento de pacientes adultos con hiperparatiroidismo primario con hipercalcemia persistente pese a terapia quirúrgica. Se empleó además un motor de búsqueda para las bases de datos de PubMed-Medline, the Cochrane Library, LILACS y SciELO. La búsqueda se enfocó en guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA), identificándose términos en lenguaje simple, así como términos MeSH2 relacionados a la población de interés, la intervención según la pregunta PICO especificada". RESULTADOS: Los resultados se han obtenido a partir de los desenlaces que se encuentran en la pregunta PICO. No se incluyeron, por ningún motivo, resultados que no están enmarcados en la pregunta PICO. De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de Cinacalcet como tratamiento de pacientes con HPTP con Hipercalcemia persistente pese a terapia quirúrgica. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la evidencia disponible en relación a la eficacia y seguridad de cinacalcet 30 mg VO para el tratamiento de pacientes con HPTP con hipercalcemia persistente pese a terapia quirúrgica.  Luego de realizar una búsqueda sistemática de la literatura, se identificaron y consideraron para el presente dictamen 4 GPC, una ETS y un solo ECA que evaluaron la eficacia de cinacalcet en pacientes con HPTP y con hipercalcemia no quirúrgicos. Tres de estas GPC coinciden en que cinacalcet es una opción terapéutica para el tratamiento de pacientes con HPTP con hipercalcemia que no se someten a terapia quirúrgica por algunas de las razones antes mencionada; y una GPC no reportó ninguna recomendación sobre el uso de cinacalcet u otro tratamiento más allá que realizar procedimientos más invasivos a fin evaluar mejor al paciente y buscar otras causas de hiperparatiroidismo secundario. Así mismo, la ETS elaborada por el NHS del Reino Unido, aprueba la disponibilidad del uso de cinacalcet para pacientes con HPTP con PTx fallida como opción terapéutica frente a la falla de la terapia convencional. El ECA desarrollado por Peacock, muestra la eficacia de cinacalcet comparada con placebo para la disminución de los niveles de calcio sérico llevándolo a niveles normales (8.5 ­ 10.5 mg/dl) y una reducción de 0.5 mg/dl (0.12 mmol/litro) del valor basal, estadísticamente significativos, mostrando que en el grupo que recibió cinacalcet los niveles de calcio bajaron hasta estar dentro de ,os valores normales dentro de las primeras 2 semanas y manteniéndose constante a lo largo de todo el periodo de seguimiento a diferencia del grupo placebo que mantuvo la hipercalcemia a lo largo del seguimiento (10.9 mng/dl). Se reportaron efectos adversos leves como náuseas y vómitos, los cuales fueron de igual proporción entre el grupo de intervención y el grupo control. Y que a pesar de las limitaciones existentes cinacalcet ofrece una alternativa de tratamiento para estos pacientes. Existe una proporción de pacientes que, a pesar de someterse a PTx, la terapia de elección para HPTP con una tasa de curación cercana al 95%, persiste con hipercalcemia. Frente a ello, actualmente EsSalud no cuenta con alguna alternativa de tratamiento farmacológico para controlar los niveles de calcio de manera gradual y segura, cuando la PTx es fallida, más allá de un seguimiento y evaluación constante del paciente por lo que surge la necesidad de evaluar otras alternativas de tratamientos. Consideramos en ese sentido, que a pesar de las limitaciones que pueda presentar la evidencia encontrada y teniendo el antecedente de aprobación de uso de cinacalcet para el tratamiento de hipercalcemia en pacientes con HPTS en la institución, se tiene experiencia de uso de este fármaco. Así podemos concluir que, cinacalcet supondría una alternativa de tratamiento para el control de los pacientes con HPTP que no responden a terapia quirúrgica. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de cinacalcet para el manejo de los pacientes con diagnóstico de HPTP con hipercalcemia persistente pese a terapia quirúrgica. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante farmacovigilancia activa y nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad del uso de cinacalcet en el tratamiento de pacientes con hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica de estadio v en terapia sustitutiva renal / Efficacy and safety of the use of cinacalcet in the treatment of patients with hyperparathyroidism secondary to chronic renal disease of stage v in renal replacement therapy

INTRODUCCIÓN: En el marco del desarrollo de nuestra Guía de Práctica Clínica (GPC) para el diagnóstico y tratamiento de los trastornos minerales y óseos en el paciente adulto con ERC, se decidió evaluar las recomendaciones para pacientes con ERC en estadio V en diálisis. El presente dictamen expone la evaluación de tecnología sobre la eficacia y seguridad del cinacalcet como alternativa de tratamiento para pacientes con hiperparatiroidismo secundario a ERC de estadio V en terapia sustitutiva renal (hemodiálisis o diálisis peritoneal), y que además presentan hipercalcemia a pesar de terapia estándar con vitamina D y/o quelantes o resistencia a calcitriol y paricalcitol. Existe una creciente prevalencia de la enfermedad renal crónica (ECR), dentro de la cual, los trastornos minerales y óseos (TMO), y el hiperparatiroidismo (HPT) asociado, están cobrando gran importancia por su prevalencia y severidad. Se ha reportado un incremento del riesgo de mortalidad general y de eventos cardiovasculares en pacientes con TMO. La insuficiencia renal crónica (IRC) se acompaña de una mayor absorción del calcio, incremento de paratohormona (PTH) y excreción de fosfatos. A medida que la lesión renal progresa, el fosfato ya no puede ser excretado en respuesta al incremento de PTH, y por lo tanto este comienza a incrementarse causando hiperfosfatemia. Esta hiperfosfatemia suprime la oxidación de calcidiol inactivo (25-hidroxivitamina D) a calcitriol, produciendo niveles bajos de calcitriol que reducen la absorción intestinal de calcio llevando a hipocalcemia. La hipocalcemia, la hiperfosfatemia y los niveles bajos de calcitriol estimulan de manera independiente la síntesis y la secreción de PTH conduciendo a HPT secundario. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Cinacalcet es un agente calcimimético que aumenta la sensibilidad de los CaSR a los iones de calcio extracelulares, inhibiendo así la liberación de PTH. Cuenta con registro sanitario en el Perú para sus presentaciones de 30, 60 y 90 mg. Se usa para el tratamiento del HPTs en pacientes con ERC en terapia de diálisis de mantenimiento. Podría utilizarse como parte de un régimen terapéutico que incluye aglutinantes de fosfato y/o esteroles de vitamina D, según sea apropiado. Se inicia a una dosis de 30 mg una vez al día, titulada cada 2-4 semanas hasta un máximo de 180 mg una vez al día para alcanzar un nivel objetivo de PTH intacta de entre 15,9 y 31,8 pmol/litro (150-300 pg/ml) (23). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de cincalcet para el tratamiento de HPTs en pacientes con ERC en hemodiálisis o en diálisis peritoneal, y con resistencia al tratamiento con calcitriol, en las bases de datos de MEDLINE, TRIPDATABASE y Cochrane library. RESULTADOS: Se incluyeron cuatro GPC, dos RS sobre eficacia y seguridad; así como dos informes de entidades regulatorias y políticas de cobertura de financiadores de servicios de salud. En una revisión sistemática (RS) donde se incluyeron 13 estudios de cohortes con 22,053 pacientes, se encontró que los pacientes tratados con PT comparados con los tratados con medicamentos, incluyendo análogos de la vitamina D (e.g., calcitriol o paricalcitol) y calcimiméticos (e.g., cinacalcet), tuvieron una reducción del 28 % en la mortalidad por todas las causas y del 37 % en la mortalidad cardiovascular (1) . Sin embargo, hay una proporción de pacientes que no pueden someterse a la paratiroidectomía. Además, hay escenarios en los que inclusive siendo los pacientes considerados aptos para la cirugía los tiempos de espera de esta son prolongados; es para estos dos tipos de pacientes previamente mencionados, en quienes cinacalcet podría ser una opción de tratamiento. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI aprueba el uso de cinacalcet en pacientes con hiperparatiroidismo secundario a enfermedad renal crónica estadio cinco en terapia sustitutiva renal (hemodiálisis y diálisis peritoneal) e hipercalcemia, a pesar del tratamiento estándar, y resistencia a calcitriol y paricalcitol; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de tres años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que hayan recibido dicho tratamiento y a la nueva evidencia internacional disponible al momento de la revisión.

Informe de Cinacalcet en el tratamiento de paciente con enfermedad renal crónica / Report of Cinacalcet in the treatment of patients with chronic kidney disease

PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN: El cinacalcet es efectivo para reducir las complicaciones asociadas al hiperparatiroidismo secundario en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis en comparación con el tratamiento estándar? ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se realizó una búsqueda en Pubmed, Cochrane, Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (INAHTA, IECS,CADTH) y Agencias Nacionales e Internacionales reguladoras de alimentos y medicamentos (ANMAT). Se realizó además una búsqueda del precio de la tecnología en el Manual Farmacéutico Kairos y se consultó a la Red Argentina de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (REDARETS). Como estrategia de búsqueda se utilizaron las siguientes palabras clave : cinacalcet, calcimemetics, hyperparathyroidism. Se utilizaron como criterios de inclusión textos en inglés y español a los que se pudiera tener acceso a texto completo. Se excluyeron textos en otro idioma, los que no se pudiera acceder a texto completo, aquellos que no fueran pertinentes de acuerdo al título y al resumen y los que no aplicaban para el objetivo del presente análisis. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas y meta-análisis, evaluaciones de tecnologías sanitarias e informes de seguridad. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Cinacalcet es un fármaco que actúa como un calcimimético, por la activación alostérica del receptor sensible al calcio. Este receptor, que se encuentra sobre la superficie de la célula principal de la glándula paratiroidea, es el regulador más importante de la secreción de PTH. Cinacalcet reduce directamente los niveles de PTH al aumentar la sensibilidad del receptor sensible al calcio extracelular. La reducción en PTH está vinculada a una disminución concomitante de los niveles de calcio sérico. INFORMACIÓN EPIDEMIOLÓGICA Y/O IMPORTANCIA SANITARIA DE LA CONDICIÓN CLÍNICA A LA QUE SE APLICA LA TECNOLOGÍA: El hiperparatiroidismo secundario comienza a evidenciarse tempranamente en el curso de la enfermedad renal crónica, y su prevalencia aumenta a medida que disminuye la función renal (especialmente con valores de filtrado glomerular <60 ml / min). El hiperparatiroidismo secundario se produce en respuesta a una serie de anomalías que inician y mantienen la secreción de aumento de la hormona paratiroidea (PTH). Las principales anormalidades que contribuyen a la patogénesis del hiperparatiroidismo secundario son: -retención de fosfato, -disminución de la concentración de calcio libre ionizadoo, -Disminución de la concentración de 1,25-hidroxivitamina D, -Aumento de la concentración del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23), -Reducción de expresión de los receptores de la vitamina D (VDR), de receptores sensibles al calcio (CaSRs) y de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos. El aumento de PTH provoca resorción ósea excesiva y mala mineralización del hueso, que lleva a osteodistrofia renal. Entre las consecuencias del hiperparatiroidismo secundario se incluyen la Osteítis fibrosa quística y osteomalasia y la calcificación de tejidos blandos con aumento consecuente de eventos cardiovasculares. Estas complicaciones se asocian a una disminución de la calidad de vida y a un aumento de la mortalidad. CONCLUSIONES: Cinacalcet parece ser efectivo en disminuir los niveles de PTH en sangre. Su efectividad para mejorar resultados o outcomes más duros no queda claramente establecida en la bibliografía consultada. Los resultados reportados parecen mostrar una tendencia a la reducción de la tasa de eventos cardiovasculares, internaciones, fracturas y de necesidad de paratiroidectomía. La reducción de la mortalidad por todas las causas no ha sido establecida y su efectividad sería baja en la reducción de la mortalidad de origen cardiovascular. Cinacalcet no demostró ser más costoefectivo que otras opciones terapéuticas tanto en estudios internacionales como en estudios realizados en nuestro país. La hiperparatiroidectomía podría ser una opción costoefectiva en nuestro país en un amplio rango de valores de pago del módulo quirúrgico en manos de cirujanos experimentados. Se requieren estrategias de acuerdo de precios, para que en nuestro país el uso de cinacalcet sea una opción terapéutica con mejores índices de costo-efectividad.

Cinacalcete para o tratamento de pacientes com hiperparatireoidismo secundário à doença renal, em diálise e refratários à terapia convencional / Cinacalcete for the treatment of patients with hyperparathyroidism secondary to renal disease, on dialysis and refractory to conventional therapy

Tecnologia: Cinacalcete (Mimpara®). Indicação: Hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal estágio final, submetidos à diálise e refratários ao tratamento convencional. Demandante: Laboratório Químico Bergamo Ltda. Contexto: O hiperpar atireoidismo secundário (HPTS) à doença crônica renal é caracterizado por elevados níveis séricos do paratormônio (PTH), hiperplasia das glândulas paratireóides e uma doença óssea de alto remanejamento. O nível de PTH considerados adequado está situado entre 150 a 300 pg/ml ou duas a nove vezes o valor limite do método de dosagem. Segundo o censo da Sociedade Brasileira de Nefrologia, em 2011, aproximadamente 30,6% dos pacientes em tratamento por diálise no Brasil apresentavam valores acima de 300 pg/ml (população com HPTS), representando cerca de 28.000 pacientes. Com base nas diretrizes internacionais, o tratamento de HPTS e doença óssea relacionada está centrado no controle dos níveis de fósforo, cálcio e PTH. Para a redução dos níveis do PTH, estão disponíveis no mercado brasileiro três classes de medicamentos: ativadores não seletivos do VDR (calcitriol e alfacalcidol), ativadores seletivos de VDR (paricalcitol) e calcimiméticos (cinacalcete). Dos medicamentos supracitados, o SUS disponibiliza calcitriol oral e intravenoso e alfacalcidol oral. Pergunta: O uso do cinacalcete é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com Hiperparatireoidismo secundário à DRC, refratários à terapia convencional, quando comparado ao tratamento padrão disponível no SUS? Evidências científicas: Foram analisados quatro estudos para avaliar o uso do cinacalcete para indicação proposta, dois apresentados pelo demandante (uma metanálise e um estudo observacional) e dois incluídos pela Secretaria Executiva da Conitec (uma metanálise e um estudo clínico). As duas metanálises apontaram que os pacientes tratados com cinacalcete apresentaram melhora estatisticamente significante em relação aos parâmetros bioquímicos (PTH, Ca, CaxP) em comparação ao grupo controle. Uma das metanálises avaliou desfechos clínicos e não observou diferença estatisticamente significante para mortalidade por todas as causas. Um estudo observacional avaliou sobrevida em pacientes com HPTS que usaram cinacalcete, concluindo que, tanto no modelo ajustado, quanto no não ajustado, a taxa de mortalidade por todas causas e por causas cardiovasculares foi estatisticamente menor no grupo tratado com cinacalcete. Discussão: A incorporação do cinacalcete ao SUS foi solicitada para uso em pacientes com HPTS e doença renal em estágio final, submetidos à diálise, refratários à terapia convencional. Os critérios para definir refratariedade não foram estabelecidos, e, desta forma, não há clareza se a população elegível utilizada no estudo de custo-efetividade e no impacto orçamentário refletem a população alvo de acordo com a solicitação de incorporação. Decisão: Pelo exposto, a Conitec recomendou a não incorporação ao SUS do medicamento cinacalcete para Hiperparatireoidismo secundário em pacientes com doença renal estágio final, submetidos à diálise, refratários ao tratamento convencional. Considerou-se que a população-alvo para indicação proposta não está bem delimitada, o que compromete seu alinhamento no estudo econômico e no impacto orçamentário apresentados. Após discussão sobre as contribuições da consulta pública, um total de 603, o plenário da Conitec manteve a recomendação de não incorporar ao SUS o medicamento cinacalcete conforme solicitação do demandante. Quando da revisão dos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas do MS ligados ao HPTS, o cinacalcete será novamente avaliado quanto ao seu potencial benefício clínico a um grupo específico e bem delimitado de pacientes com HPTS.